从危地马拉回来后，肖恩和莉亚即将举行订婚派对，大家都沉浸在欢乐的气氛中。一位年轻的单身母亲得知她的儿子可能从一个意想不到的来源感染了癌症。马特奥想知道他之前在美国遇到的问题是否会得到解决。 迪恩（简森·阿克斯 Jensen Ackles 饰）和萨姆（贾德·帕达里克 Jared Padalecki 饰）终于找到父亲约翰（杰弗瑞·迪恩·摩根 Jeffrey Dean Morgan 饰），但为了救迪恩，约翰甘愿深入地狱，留下兄弟两个继续完成“猎人”职责。同时兄弟俩也了解到“黄眼恶魔”的存在，开始一路追踪这个最大仇人。二人解决了一个又一个超自然生物，兄弟二人的性格、理想分歧也一直存在，不时吵吵闹闹。但萨姆终究是黄眼恶魔的唯一目标，为了萨姆可以好好活下去，迪恩不惜和恶魔做交易，用自己的灵魂换回萨姆的生 
